Estudo com edição genética traz redução permanente do colesterol ruim

O tratamento é experimental e foi realizado em apenas 10 pacientes.

Por The New York Times

Os poucos pacientes tinham doença cardíaca grave que causou dores no peito e ataques cardíacos. Após tentativas com medicamentos convencionais para baixar o colesterol, eles não conseguiram atingir os níveis recomendados pelos cardiologistas.

Então, eles se voluntariaram para um tratamento experimental de redução do colesterol usando edição genética, algo nunca tentado antes em pacientes.

O resultado, relatado no domingo pela empresa Verve Therapeutics de Boston em uma reunião da American Heart Association, mostrou que o tratamento parecia reduzir significativamente os níveis de colesterol nos pacientes e parecia ser seguro.

O estudo envolveu apenas 10 pacientes, com uma média de idade de 54 anos. Cada um tinha uma anormalidade genética, a hipercolesterolemia familiar, que afeta cerca de um milhão de pessoas nos Estados Unidos. No entanto, os resultados também podem indicar caminhos para milhões de outros pacientes ao redor do mundo que lidam com doenças cardíacas, ainda uma das principais causas de morte. Somente nos Estados Unidos, mais de 800 mil pessoas têm ataques cardíacos a cada ano.

Embora mais testes em uma gama mais ampla de pacientes sejam necessários, especialistas em edição genética e cardiologistas afirmam que o tratamento tem o potencial de transformar a cardiologia preventiva.

"Até agora, pensávamos na edição genética como um tratamento que deveríamos reservar para doenças muito raras sem outra opção de tratamento", disse o Dr. Daniel Skovronsky, diretor científico e médico da Eli Lilly, uma gigante farmacêutica que investiu U$ 60 milhões para colaborar com a Verve Therapeutics e adquiriu direitos adicionais aos programas da empresa por mais U$ 250 milhões. Se a edição continuar promissora, a Eli Lilly espera ajudar em estudos mais amplos.

O estudo foi liderado pelo Dr. Sekar Kathiresan, CEO da Verve. Os pacientes receberam uma única infusão de nanopartículas lipídicas microscópicas contendo uma fábrica molecular para editar um único gene no fígado, local de síntese do colesterol. O gene, PCSK9, aumenta os níveis de colesterol LDL, o tipo ruim. O plano era bloqueá-lo.

As pequenas esferas lipídicas foram levadas pelo sangue diretamente para o fígado. Elas entraram nas células do fígado e se abriram, revelando duas moléculas. Uma instrui o DNA a criar uma ferramenta de edição genética, e a outra é um guia para levar a ferramenta de edição ao gene que precisa ser editado.

O tratamento "é quase como ficção científica", disse a Dra. Martha Gulati, diretora de cardiologia preventiva do Smidt Heart Institute do Cedars-Sinai Medical Center em Los Angeles e presidente da American Society for Preventive Cardiology, que não participou do estudo.

A ferramenta de edição genética age como um lápis e uma borracha. A borracha apaga uma letra do gene-alvo, e o lápis escreve uma nova, desativando o PCSK9.

O objetivo: um único tratamento redutor de colesterol que resulta em proteção vitalícia contra doenças cardíacas.

Os pacientes receberam doses variadas. Os níveis de LDL nos três que receberam as doses mais altas caíram de 39% a 55%, o suficiente para aproximá-los de suas metas de colesterol.

No pequeno estudo, aqueles que receberam as doses mais altas tiveram sintomas semelhantes à gripe por algumas horas. Dois pacientes tiveram eventos adversos graves que o conselho independente de segurança e monitoramento de dados do estudo considerou como resultado de sua grave doença cardíaca subjacente. O conselho aconselhou os pesquisadores a não interromper o estudo.

Um teve uma parada cardíaca fatal cinco semanas após a infusão. Uma autópsia mostrou que várias de suas artérias coronárias estavam bloqueadas.

O outro paciente teve um ataque cardíaco no dia seguinte à infusão. Descobriu-se que ele estava sentindo dores no peito antes de receber a infusão, mas não havia relatado. Se os pesquisadores soubessem, ele não teria recebido o tratamento.

De certa forma, o tratamento é a culminação de estudos que começaram há uma década, quando pesquisadores descobriram indivíduos raros, mas saudáveis, com níveis de colesterol incrivelmente baixos. A razão era que seu gene PCSK9 estava mutado e não funcionava mais. Como resultado, essas pessoas estavam protegidas contra doenças cardíacas.

Isso levou ao desenvolvimento de anticorpos para bloquear o gene. Os pacientes se injetam com os anticorpos uma vez por semana. Em seguida, veio uma injeção de RNA duas vezes ao ano que impede a produção de PCSK9.

Parecia possível que esses tratamentos, assim como as estatinas para aqueles cujo colesterol é mais facilmente controlado, pudessem resolver o problema das doenças cardíacas.

Mas as doenças cardíacas persistem como uma causa de morte. Mesmo após o diagnóstico, menos de 60% de todos os pacientes tomam uma estatina. Apenas um quarto toma uma das estatinas mais eficazes e de alta intensidade, disse a Dra. Gulati.

"Os pacientes tomam inicialmente, e depois esquecem ou decidem que não precisam", explicou ela. "Isso acontece mais do que você pensa."

A Dra. Michelle O'Donoghue, cardiologista do Brigham and Women's Hospital, disse que, como os pacientes com frequência não tomam seus comprimidos ou injeções, "há muito interesse, por meio da edição genética, em uma única vez — um único tratamento e uma resposta vitalícia."

A história familiar foi a inspiração para o Dr. Kathiresan na Verve Therapeutics. Seu tio e avó morreram de ataques cardíacos. Seu pai teve um ataque cardíaco aos 54 anos. E então, em 12 de setembro de 2012, seu irmão de 42 anos, Senthil, voltou de uma corrida tonto e suado. Ele estava tendo um ataque cardíaco. Ele morreu nove dias depois.

Naquele momento, o Dr. Kathiresan disse que fez um juramento de encontrar uma maneira de evitar que o que aconteceu com seu irmão acontecesse com mais alguém.

É claro que, mesmo que a edição genética funcione, aplicá-la a jovens com risco cardíaco está bem no futuro. Mas, segundo a Dra. Gulati, a edição genética precoce de pacientes mais jovens com níveis geneticamente elevados de colesterol pode evitar o endurecimento das artérias.

"Pode ser um remédio incrível", disse ela.

Tudo isso depende do sucesso e da segurança da edição genética e de seus efeitos duradouros. O primeiro paciente foi tratado há apenas seis meses. Mas um estudo anterior em macacos durou dois anos e meio, e os resultados da edição genética persistiram.

O Dr. Urnov, que disse ter um risco genético para doenças cardíacas, está otimista em relação a si mesmo e à sua filha de 6 anos.